Санкт-Петербург, как и задумывал Пётр I, стал «городом веротерпимости». Здесь строились не только православные церкви, но и храмы других конфессий: «Костел французского посольства» (Св. Девы Лурдской), «Спасо-Преображенский собор», «Александро-Невская Лавра», «Мусульманская мечеть», «Буддийский храм», Смоленское кладбище «Часовня Ксении Блаженной», Синагога. С начала XVIII века здесь стали поселяться немцы, финны, шведы, армяне, татары и представители многих других народностей.
Там, где сейчас расположен Казанский собор, в начале XVIII века были переведенские слободы. На месте пересечения Невской «першпективы» и речки Кривуши находились деревянные строения госпиталя и дома его служащих. При этом госпитале в 1710 году была построена часовня. В 1712 году на её месте была построена деревянная церковь Казанской Божией Матери.
24 августа 1733 года вышел именной указ императрицы Анны Иоанновны о возведении здесь нового каменного храма. Заложен он был 6 сентября того же года, строился по проекту М.Г. Земцова. Прототипом храма был Петропавловский собор, Земцов строил его основываясь на работах своего учителя — Доменико Трезини. Многоярусная колокольня (высотой 58 метров) новой Рождественской церкви стала заметным украшением Невского проспекта.
2 июля 1737 года сюда перенесли Казанскую икону Божией Матери. В Санкт-Петербург эта реликвия, принадлежавшая царице Прасковье Фёдоровне, была привезена ещё при Петре I. До переноса в новый храм она хранилась в деревянной часовне на посадской улице, затем в Троицком соборе на Троицкой площади. 3 июля 1737 года в присутствии Анны Иоанновны состоялось торжественное освящение Рождественской церкви. По хранимой здесь иконе её в народе стали именовать «Казанской». Во время правления Елизаветы Петровны церковь получила статус собора, храм официально стал называться Казанским собором. Во второй половине XVIII — начале XIX веков он был главным в Санкт-Петербурге. В 1762 году после дворцового переворота в Казанском соборе принимала присягу Екатерина II. В 1773 году здесь венчались будущий император Павел I и принцесса Гессен-Дармштадская. К концу XVIII века здание Казанского собора обветшало, перестало соответствовать сложившемуся к тому времени облику парадного Невского проспекта. В 1797–1800 годах был проведён конкурс на проект нового соборного храма. В конкурсе участвовали Ч. Камерон, П. Гонзага, Ж.Ф. Тома де Томон и А.Н. Воронихин. По требованию Павла I храм должен был походить на собор Святого Петра в Риме. По первому плану Казанский собор планировали возвести к 1804 году, однако в действительности работы затянулись более чем на 10 лет. Работы были поручены Андрею Никифоровичу Воронихину.
Проект собора полностью осуществлён не был. По замыслу архитектора колоннада должна была быть с обеих сторон. Оказалась построенной только северная колоннада, состоящая из 96 колонн. Строительные работы были завершены 15 сентября 1811 года. При торжественном освящении Казанского собора графом Строгановым Александру I были вручены ключи от нового храма. На церемонии его открытия А.Н. Воронихина наградили орденом Анны второй степени и пожизненной пенсией.

Казанский собор стал самым высоким храмом начала XIX века. Его высота достигает 71,5 метра. Судьбу собора изменила Отечественная война 1812 года. Построенный изначально для иконы, он превратился в хранилище реликвий войны. Сюда свозили военные трофеи, в том числе армейские знамёна и полковые штандарты наполеоновских войск, ключи от завоёванных городов, маршальские жезлы. 13 июня 1813 года в соборе был похоронен фельдмаршал М.И. Кутузов.

В 1837 году рядом с собором открыты памятники М.И. Кутузову и М.Б. Барклаю-де-Толли. В 1899–1900 годах перед Казанским собором был устроен сквер.
В 1932 году здесь открылся музей истории религии. Икону Казанской Божией Матери перенесли в Князь-Владимирский собор. В 1934 году с Пулковского шоссе к Казанскому собору перенесли фонтан работы Ж.Ф. Тома де Томона (1809 год).
С 1991 года Казанский собор снова открыт для богослужений, ему возвращена Казанская икона Божией Матери. В 1994 году на куполе собора вновь появился золотой крест. К 2003 году (к 300-летию Санкт-Петербурга) мастера Балтийского собора отлили четырёхтонный колокол высотой более двух метров. ставший самым крупным колоколом Казанского собора.